Cell综述:为甚么“癌症免疫疗法”只对局部人有用?

  近几年,免疫查抄点按捺剂在多种癌症范例中获得了惊人的医治功效,现已成为最前沿的癌症免疫疗法之一。6月21日,Cell旗下Immunity杂志(最新影响因子24.082)颁发了题为“Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors”的综述文章。

  作者们总结了癌细胞自立身分、肿瘤微情况身分和宿主相干身分若何在癌症医治时影响免疫查抄点阻断疗法,使其显现出多样化的呼应。另外,文章还会商了免疫体系与宿主微生物群之间的相互干系能够或许决议癌症医治呼应的新证据。作者们提出了一个观点,即在支配免疫查抄点阻断疗法之前或医治时代调理肠道微生物可优化医治功效。

  免疫查抄点疗法停顿回首

  曩昔十年中,癌症免疫疗法史无前例的突起和胜利完全转变了多种恶性肿瘤的临床办理。此中,免疫查抄点阻断剂(Immune-Checkpoint Blockers,ICBs)是免疫疗法中最前沿的手艺之一。这类疗法在多种构造学肿瘤范例中具备普遍的生物活性,且反映耐久。按照今朝的临床功效,免疫查抄点阻断疗法中最胜利的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。

  弁言中,作者们回首了CTLA-4、PD-1/PD-L1抗体的感化机理和成长过程。遏制到今朝(作者统计时),FDA核准的ICBs共4个,别离为,1)ipilimumab:CTLA-4单抗,用于医治不可切除或转移性玄色素瘤;2)pembrolizumab:PD-1单抗,用于医治不可切除的转移性玄色素瘤和PD-L1阳性早期转移性非小细胞肺癌;3)nivolumab:PD-1单抗,用于医治不可切除或转移性玄色素瘤、接管含铂化疗医治时代或医治后病情停顿的早期转移性非小细胞肺癌和早期(转移性)肾细胞癌;4)atezolizumab:PD-L1抗体,用于医治对含铂化疗不呼应的局部早期或转移性尿路上皮癌。

  但是,固然这类抗体对癌症医治起到了很强的改良感化,但不可轻忽的是,大大都患者未能呼应ICBs,乃至由于免疫相干不良事务(immune-related adverse events,irAEs)的发生必须遏制医治。对ICBs来讲,固然一些数据证明了它史无前例的气力,但遏制今朝的临床数据显现,ipilimumab医治的患者呼应率约为15%;而靶向PD-1/PD-L1的药物医治的患者呼应率很少跨越40%,且此中有大批的局部应对。是以,有2个主要的题目须要处理:1)为甚么患者呼应ICBs会发生必然水平的异质性;2)ICBs若何能力将笼盖规模扩展到大都癌症患者群体中?

  为甚么发生耐药性?


Major Factors Contributing to Primary Resistance to ICB Therapy(图1)

  作者们以为,从某种水平上来讲,经由过程进一步深切懂得和研讨肿瘤微情况(tumor microenvironment,TME)中的免疫调理机制,这些题目的谜底终究会浮出水面。TME中有良多身分能够或许按捺ICBs的医治活性,如Treg细胞、髓系来历按捺细胞(MDSCs)和IDO(indole 2,3-dioxygenase)的活性;同时,一些肿瘤细胞本身身分也会影响ICBs的疗效,包含渐变负荷、致瘤旌旗灯号通路、PD-L1的抒发和MHC-I类份子抒发下调等。

  现实上,肿瘤内涵的身分并不是影响免疫疗法功效的独一身分(图1)。一些新证据标明,癌症免疫疗法还遭到影响免疫体系功效的宿主相干和情况身分的影响。在这一综述中,作者们汇总了这些较少被斟酌到的、有能够或许决议免疫查抄点阻断疗法成败的肿瘤内在(tumor-extrinsic)身分。同时,鉴于一些新的发明,他们出格注重到了肠道微生物群的免疫调理潜能。

  注释中,作者们以大批的文献别离从TME(第一局部)、癌细胞自觉机制(第二局部)两方面诠释了免疫检测阻断疗法的耐药性。详细来讲,TME局部相干的内容包含免疫调理通路、Th1和 Tc1趋化因子排泄的表观遗传缄默和I型搅扰素旌旗灯号的主要性;癌细胞自觉机制局部先容了致癌旌旗灯号、渐变状况、炎症和代谢线索等内容。


Immune-Checkpoint Blockade Mobilizes the Gut Microbiota to Promote Anti-tumor Immune Responses(图2)

  第三局部内容先容了致使不良免疫疗法呼应的宿主相干身分,如春秋、HLA分型、遗传多态性、饮食和推陈出新和慢性传染背景。第四局部内容中,作者们夸大了肠道微生物组对胜利的癌症免疫疗法的主要性,阐发了肠道微生物组对ICB免疫疗法的影响,并称它们能够或许与免疫疗法激发的胃肠道毒性相干,将来有但愿能够或许经由过程进一步研讨处理这一题目(图2)。


Mobilizing the Gut Microbiota to Circumvent Primary Resistance to ICB in Patients(图3)

  第四局部内容(图3)汇总了改良免疫查抄点阻断疗法笼盖规模的新路子。一方面,作者们先容称,能够支配现有的医治手腕赞助打扫免疫疗法的妨碍;另外一方面,他们再次夸大能够经由过程支配微生物组扩展ICB的医治规模;另外,文章还提出了一种称作“Oncomicrobiotics”观点。

  论断

  大批肿瘤或宿主相干的身分经由过程差别的体例组合决议了ICB抗癌疗法临床呼应的异质性。近几年,迷信家们经由过程将ICBs连系各类帮助疗法,改良其耐久性、疗效等属性,以期下降这类异质性。此中,有良多路子胜利了,固然凡是毒性也会随之增添。值得注重的是,支配肠道微生物相干的功效极其惹人注视。作者们还以为,饮食、益生菌或挑选性抗生素的办理和特别菌株(oncomicrobiotics)或其产品的补充应当被斟酌为一种组合战略,用以撑持肠道免疫力,安慰有用的抗癌免疫监督。

       来历:生物摸索


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